Teoretická a výpočtová chémia (Študujeme molekuly pomocou počítača)

Molekuly svietia a menia sa pod UV žiarením

Niektoré molekuly má zaujímavú vlastnosť: po ožiarení UV svetlom vyžiaria fotón vo viditeľnej oblasti spektra. Asi najznámejším predstaviteľom tejto skupiny látok je chinín, ktorý pod ultrafialovým (UV) žiarením emituje modré svetlo (Obrázok 1). V súčasnosti prebieha intenzívny vývoj takýchto fluorescenčných molekúl. Jednou z ich aplikácií je zviditeľňovanie istých druhov molekulárnych cieľov v bunkách: fluorescenčný senzor sa naviaže na cieľovú molekulu, pričom sa dá sledovať jej pohyb v bunke alebo výskyt v tkanive. Aktuálnou priemyselnou aplikáciou sú obrazovky typu OLED (Organic Light-Emitting Diode), kde sú obraz vyžarujúcim prvkom práve fluorescenčné molekuly rôznej farby. Vďaka počítačovej chémii vieme predpovedať a vysvetliť chovanie molekúl v excitovaných stavoch a tak napomôcť pri výskume v tejto svetlej oblasti.

 Obrázok 1. Látky osvetlené svetlom vo viditeľnej oblasti (hore) a po ožiarení UV svetlom (dole): chinín v toniku (vľavo), komplex Cu₄I₄(pyridín)₄ (vpravo)

Výber z našich publikácií k tejto téme:

1. BUDZÁK, Šimon - JACQUEMIN, Denis. Mechanism of fluorescence switching in one ESIPT- based Al³⁺ probe. In Journal of physical chemistry B, 2016, vol. 120, no. 27, pp. 6730-6738.

2. JĘDRZEJEWSKA, Beata - ZAKRZEWSKA, Anna - MLOSTOŃ, Grzegorz - BUDZÁK, Šimon - MROCZYŃSKA, Karina - GRABARZ, Anna M. - KACZOROWSKA, Małgorzata A. - JACQUEMIN, Denis - OŚMIAŁOWSKI, Borys. Synthesis and photophysical properties of novel donor-acceptor N-(pyridin-2-yl)-substituted benzo(thio)amides and their difluoroboranyl derivatives. In Journal of Physical Chemistry A, 2016, vol. 120, no. 24, pp. 4116-4123.

3. HEYER, Elodie - BENELHADJ, Karima - BUDZÁK, Šimon - JACQUEMIN, Denis - MASSUE, Julien - ULRICH, Gilles. On the fine-tuning of the excited-state intramolecular proton transfer (ESIPT) process in 2-(2 '-hydroxybenzofuran)benzazole (HBBX) dyes. In Chemistry - A European Journal, 2017, vol. 23, no. 30, pp. 7324-7336.

4. BUDZÁK, Šimon - SCALMANI, Giovanni - JACQUEMIN, Denis. Accurate excited-state geometries: a CASPT2 and coupled-cluster reference database for small molecules. In Journal of chemical theory and computation, 2017, vol. 13, no. 12, pp. 6237-6252.

 

Molekulové fotoprepínače

 Fotoprepínače sú látky, ktoré reagujú na svetlo výraznou zmenou svojich vlastností. Jedným z najznámejších je azobenzén, ktorý možno prepínať medzi cis a trans formou pomocou svetla vhodnej vlnovej dĺžky. Postupné pochopenie mechanizmov, akými tieto molekuly fungujú, viedlo ku konštrukcii molekulárnych motorov,  či nosičov, ktoré dopravia liečivo na isté miesto v organizme a „vyložia“ ho až na vonkajší podnet. Pre biologické a medicínske aplikácie sú zaujímavé predovšetkým fotoprepínače s výrazným posunom absorpčného maxima pri izomerizácii  pracujúce vo viditeľnej oblasti vlnových dĺžok. V tomto kontexte sa ukázala byť veľmi sľubnou skupina látok známa ako donorno-akceptorové Stenhousove adukty (DASAs) pripravená v roku 2014 v skupine Read de Alaniza (obr. 2). Na štúdiu fotoprepínacieho mechanizmu DASAs sme sa podieľali aj na našom pracovisku.  Iný smer vývoja sa snaží o vytvorenie molekulárnych štruktúr, ktoré by kódovali informáciu práve vo forme rôznych stavov fotoprepínačov. Vďaka počítačovej chémii vieme nahliadnuť do niektorých aspektov fungovania týchto molekúl a v spolupráci so skupinami experimentálnych chemikov ich ďalej rozvíjať.

Obrázok 2. Zmena štruktúry DASA molekuly pri ožiarení viditeľným svetlom vedie okrem iného k zmene farby a vodoodpudivosti.

Výber z našich publikácií k tejto téme:

1. DI DONATO, Mariangela - LERCH, Michael M. - LAPINI, Andrea - LAURENT, Adéle D. - IAGATTI, Alessandro - BUSSOTTI, Laura - IHRIG, Svante P. - MEDVEĎ, Miroslav - JACQUEMIN, Denis - SZYMAŃSKI, Wiktor - BUMA, Wybren Jan - FOGGI, Paolo - FERINGA, Ben L. Shedding light on the photoisomerization pathway of donor-acceptor Stenhouse adducts. In Journal of the American Chemical Society, 2017, vol. 139, no. 44, pp. 15596-15599.

2. GURKE, Johannes - BUDZÁK, Šimon - SCHMIDT, Bernd M. - JACQUEMIN, Denis - HECHT, Stefan. Efficient light-induced pK(a) modulation coupled to base-catalyzed photochromism. In Angewandte chemie, 2018, vol. 57, no. 17, pp. 4797-4801.

 

Relativistická chémia

V našej skupine sa venujeme i relativistickým kvantovochemickým výpočtom, kde využívame vedecký softvér DIRAC, www.diracprogram.org, ktorého spoluautorom je Doc. Iliaš. Ním dokážeme spočítať napríklad molekulové vlastnosti karbonylových komplexov superťažkých prvkov (https://doi.org/10.1063/1.5055066).  Takéto  komplexy vznikajú v spomaľovacej komore urýchľovača častíc, kde po jadrovej fúzii vzniknuvšie ťažké a superťažké kovy sa “obaľujú” molekulami ligandov a tieto komplexy sa detekujú ďalšími metódami.

 

Obrázok 3.  Molekula komplexu Bh(H)(CO)5 nad povrchom detektora.

 Obrázok 4. Relativistické elektrónové lokalizačné funkcie pre molekulu benzénu.

 

Molekuly menia laserové lúče

Vďaka vysokej koherencii a monochromatickosti je možné v laserovom lúči sústrediť veľkú energiu na malej ploche, čo vytvára možnosti širokého využitia v modernej optoelektrotechnike (CD, DVD, Blu-ray, magnetooptické disky, optické komunikácie), spracovaní materiálov (rezanie a vŕtanie), ale aj v medicíne (napr. operácie očnej sietnice). Mnohé lasery dokážu pracovať len pri istej frekvencii (resp. vlnovej dĺžke) žiarenia, kým pre potreby praxe je potrebné túto frekvenciu modifikovať. Niektoré chemické látky práve toto dokážu. Napríklad pri procese, ktorému hovoríme druhá harmonická generácia (angl. second-harmonic generation, SHG) sa pri prechode vhodným materiálom frekvencia laserového lúča zdvojnásobí (Obrázok 5). Takéto procesy sa nazývajú nelineárne optické (NLO) javy.

 

Obrázok 5. Zmena frekvencie (farby) laserového lúča pri prechode NLO materiálom.

 

Väčšina NLO materiálov používaných v súčasnosti bola pripravená na báze anorganických kryštálov (napr. GaAs, CdSe, KH₂PO₄ - KDP, KTiOPO₄ – KTP). Ukazuje sa však, že zaujímavé NLO vlastnosti vykazujú aj organické látky, pričom tieto majú výhodu, že sa dajú pomerne ľahko chemicky modifikovať, čím sa dajú “ladiť” aj ich vlastnosti. Na našom pracovisku používame moderné teoretické prístupy na pochopenie vzťahov medzi štruktúrou chemických látok a ich vlastnosťami, čo nám umožňuje navrhovať nové materiály pre aplikácie v oblasti nelineárnej optiky. V spolupráci s renomovanými pracoviskami v zahraničí (napr. FUNDP v belgickom Namure, NHRC v Aténach, Université de Nantes vo Francúzsku) sa zameriavame najmä na dizajn organických NLO materiálov na báze π-konjugovaných reťazcov polymetylénimínu (PMI) a jeho analógov. Podarilo sa nám pre organickú syntézu navrhnúť viaceré stabilné chemické látky, ktoré majú predpoklad vykazovať výnimočné NLO vlastnosti. 
Štúdium NLO procesov a dizajn nových látok realizujeme pomocou metód počítačovej chémie, ktorá sa vďaka enormnému vývoju v oblasti paralelného a gridového počítania stala rovnocenným partnerom experimentálnej chémie.

 

Obrázok 6. Štruktúra polyfluoroacetylénu, ktorý vykazuje viac ako päťnásobne vyššie hodnoty NLO vlastností ako TT-PMI, ktorý je považovaný za jeden z najefektívnejších organických NLO materiálov. Vľavo je vidieť π-konjugovaný elektrónový oblak, vpravo rozloženie elektrónovej hustoty.

 

Výber z našich publikácií:

1. XENOGIANNOPOULOU, E., MEDVEĎ, M., ILIOPOULOS, K., COURIS, S., PAPADOPOULOS, M. G., BONIFAZI, D., SOOAMBAR, C., MATEO-ALONSO, A., PRATO, M.: Non-linear Optical Properties of Ferrocene- and Porphyrin-[60]fullerene Dyads, ChemPhysChem, vol. 8 (7), 2007, pp. 1056-1064.
2. JACQUEMIN, D., PERPETE, E. A., MEDVEĎ, M., SCALMANI, G., FRISCH, M. J., KOBAYASHI, R., ADAMO, C.: First hyperpolarizabilities of polymethineimine with long-range corrected functionals, J. Chem. Phys., vol. 126, 2007, 191108.
3. MEDVEĎ, M., STACHOVA, M., JACQUEMIN, D., ANDRE, J.-M., PERPETE, E. A.: A generalized Romberg differentiation procedure for calculation of hyperpolarizabilities. Journal of Molecular Structure: THEOCHEM, vol. 847, 2007, 39-46.
4. MEDVEĎ, M., BUDZAK, Š., ČERNUŠAK, I.: High second-order NLO responses of dehydrogenated hydrogen cyanide borane(1) oligomers. Journal of Molecular Structure: THEOCHEM, vol. 961, 2010, 66-72.
5. MEDVEĎ, M., BUDZAK, Š., PLUTA, T.: Static NLO responses of fluorinated polyacetylene chains evaluated with long-range corrected density functionals. Chem. Phys. Lett., vol. 515, 2011, 78-84.

........................................................................................................................................................................................................................................................................

 

Molekuly si vymieňajú elektróny

Hlavným objektom záujmu chémie boli dlhý čas hlavne procesy vzniku a zániku chemických väzieb – chemické reakcie. Posledné desaťročia moderného výskumu však ukázali, že napríklad pre správne zapojenie rôznych molekúl do fungovania organizmu sú potrebné oveľa jemnejšie mechanizmy interakcie. Napríklad mechanizmom účinku mnohých liečiv nie je tvorba chemických väzieb s cieľovým receptorom, ale vznik slabo (čo v praxi znamená aj reverzibilne) viazaného komplexu. Zoskupenia skladajúce sa z dvoch alebo viacerých organických molekúl, z ktorých jedna je ochotná elektrón odovzdať druhá prijať, sa nazývajú komplexy s prenosom náboja. Tejto oblasti výskumu sa intenzívne venujeme aj na našom pracovisku. Interakcie s prenosom náboja študujeme v komplexoch medzi molekulou TCNE (výborný, zrejme najsilnejší organický akceptor) a viacerými donormi – najmä metylbenzénmi (Obrázok 7), kde s pribúdajúcim počtom metylových skupín rastie schopnosť poskytovať elektróny. Základným prejavom vzniku týchto komplexov v roztoku je ich výrazné sfarbenie, ktoré je spôsobené elektrónovým prechodom, v ktorom sa prenáša elektrón medzi donorom a akceptorom. Sila tejto interakcie, farba komplexu, jeho vlastnosti, ale hlavne možnosť analyzovať toto všetko na úrovni molekulových orbitálov je dostupná vďaka počítačovej chémii. Na tento druh výpočtov sa používajú superpočítače a rozsiahlejšie počítačové klastre (Obrázok 7).

 

Obrázok 7. Rozloženie elektrónovej hustoty a) komplexu medzi benzenom a TCNE. b) nedávno pripraveného komplexu, kde sú donor (v strede) a akceptor 
(na okrajoch) prepojené pomocou alifatických mostíkov do jednej molekuly.

 

Obrázok 8. Počítačový klaster UMB v Banskej Bystrici. 24 výpočtových uzlov, každý z nich 12 jadier, 48 GB RAM, 1 TB lokálny disk, operačný systém: Scientific Linux, výpočtová sieť: 40GB/s infiniband.

 

Výber z našich publikácií:

1. KYSEĽ, O., BUDZÁK, Š., MEDVEĎ, M., MACH, P.: MP2, DFT-D, and PCM study of the HMB-TCNE Complex: Thermodynamics, Electric Properties, and Solvent Effects. In International Journal of Quantum Chemistry, 2008, vol. 108, issue 9, p. 1533-1545.
2. KYSEĽ, O., BUDZÁK, Š., MACH, P., MEDVEĎ, M.: MP2 and DFT study of IR spectra of TCNE-methylsubstituted benzene complexes: Is charge transfer important? In International Journal of Quantum Chemistry, 2010, vol.110, iss. 9, p. 1712-1728.
3. MACH, P., BUDZÁK, Š., MEDVEĎ, M., KYSEĽ, O.: Theoretical analysis of charge-transfer electronic spectra of methylated benzenes – TCNE complexes including solvent effects: Approaching experiment. In Theoretical Chemistry Accounts, vol. 131, p. 1268 -1282.
4. MACH, P., JUHÁSZ, G., KYSEĽ, O.: Theoretical study of electronic absorptions in aminopyridines - TCNE CT complexes by quantum chemical methods, including solvent. In Journal of Molecular Modeling, Doi 10.1007/s00894-012-1437-9.

........................................................................................................................................................................................................................................................................

 

Molekuly spomaľujú rast nádorov

Zhubný nádor (tumor, rakovina) je chorobný útvar, ktorý vzniká nadmerným a nezávislým delením buniek. Zhubné nádory sú štatisticky na druhom mieste úmrtí na Slovensku a počet nových ochorení stále stúpa. Hlavné súčasné postupy liečby onkologických ochorení sú: chirurgický zákrok, liečba ožarovaním (rádioterapia) a chemoterapia. Každý nový spôsob liečby však prináša nádej pre pacientov s týmto ochorením.
Judah Folkman z Harvadskej univerzity v Bostone v USA prišiel v roku 1971 s teóriou, že všetko, čo rýchlo rastie, potrebuje veľa živín a kyslíka. Podobne aj nádor, ako rýchlo rastúce tkanivo, potrebuje dostatočný prísun týchto látok, a na to nutne potrebuje nové cievy. Logicky z toho plynie, že ak sa podarí zablokovať prísun nevyhnutných substancií k nádoru, napr. zamedzením tvorby nových ciev (neovaskularizácie, angiogenézy), ktoré nádor zásobujú, jeho rast sa zastaví alebo aspoň spomalí. Trvalo však celých tridsať rokov, kým sa podarilo klinicky dokázať, že nádory môžeme skutočne „vyhladovať“ farmakologickou cestou, a tým spôsobiť ich regresiu.
Hľadaním účinných molekúl, ktoré je možné použiť na účely ovplyvňovania rôznych procesov v živých organizmoch sa zaoberá pomerne nový odbor chémie - medicínska chémia. Je to interdisciplinárna vedná oblasť spájajúca biologický a chemický výskum. Jej hlavným cieľom je návrh a príprava nových typov účinných liečiv (anti-neoplastík, antiangiogeník), ktoré rozšíria terapeutické možnosti liečby onkologických ochorení.

 

Obrázok 9. Proces tumorovej angiogenézy (tvorby nových ciev vetvením z už existujúcich ciev)

Tumor vysiela do svojho okolia rastové faktory bielkovinovej povahy (napr. VEGF, bFGF...), ktoré slúžia ako signálne molekuly spúšťajúce novotvorbu ciev z existujúcich ciev v blízkom okolí (angiogenéza). Neovaskularizácia následne vedie k rastu a rozvoju tumoru a tvorbe metastáz. Cievy, ktoré sa takto vytvoria, majú abnormálnu štruktúru (iný priemer, vretenovitý tvar, inú priepustnosť pre proteíny a plazmu).

 

Obrázok 10. Potenciálne inhibítory receptora VEGFR2 v jeho aktívnom mieste